O bairro surgiu por idéia do Barão de Drummond, um empresário progressista, no fim do século XIX. O Barão comprou as áreas da antiga fazenda dos Macacos e a urbanizou, projetando e construindo um bairro com inspiração francesa, inclusive possuindo um Boulevard.
Barão de Drummond também criou um Jardim Zoológico em Vila Isabel e criou uma loteria para financiá-lo, onde cada número representava um animal, e cada ingresso do Zoológico dava direito a um bilhete numerado, para concorrer no sorteio do "bicho" do dia no encerramento das atividades do parque. Esse jogo ficou conhecido como "jogo do bicho" e foi proibido, porém ganhou as ruas do Rio de Janeiro, e existe até hoje, mesmo proibido.

O bairro foi batizado em homenagem à princesa Isabel e suas ruas receberam nomes de políticos que se dedicavam a causa da abolição da escravatura.
Já no século XX, o bairro ganhou uma fama de vida boêmia e foi o lar do compositor Noel Rosa. Já nos anos 60, as calçadas da Boulevard 28 de Setembro receberam decoração em pedras portuguesas com as partituras de músicas do compositor Noel Rosa.

Durante muitos anos funcionou no bairro a fábrica Confiança de tecidos, que ficou famosa por seus três apitos que soavam durante o dia, marcando os horários dos empregados. Os apitos foram imortalizados em música de Noel Rosa também. Atualmente, no local onde funcionava a fábrica, no mesmo prédio, funciona um supermercado, mas os apitos continuam soando, por tradição. Durante alguns anos, nos anos 80 a chaminé do prédio da fábrica era transformada em árvore de Natal, sendo uma das maiores do país na época.

Vila Isabel é famosa pela presença de inumeros poetas e compositores que nasceram no bairro, ou que nele foram revelados. O mais famoso é Noel Rosa, que nasceu no bairro em 11 de dezembro de 1910. Mantendo a tradição boêmia, foram surgindo muitos bares nas ruas do bairro, porém a violência da cidade descaracterizou a famosa vida boêmia e muitas vezes os bares foram obrigados a fechar suas portas cedo, ou fecha-lás definitivamente.

No bairro surgiu a escola de samba Unidos de Vila Isabel, que após anos sem uma quadra de ensaio fixa, ganhou uma quadra na rua principal do bairro, onde antes funcionava um galpão do Detran-RJ.
Fundada por seu China (Antônio Fernandes da Silveira), egresso do Salgueiro, de início o bloco levava as cores vermelho e branco, logo em seguida mudando para azul e branco, e adotando o nome Azul e Branco de Vila Isabel. No carnaval de 1946 o bloco decidiu que, para o ano seguinte, desfilaria como escola de samba, e adotou desde o então o nome Unidos de Vila Isabel.
A escola de samba do bairro se consagrou definitivamente em 1988, quando foi a grande campeã do carnaval com "Kizomba — Festa da Raça", samba de Rodolfo, Jonas e Luiz Carlos sobre enredo de Martinho da Vila, principal compositor da escola desde a segunda metade dos anos 60.

Nos anos 90 o bairro ganhou um shopping center, o Iguatemi Rio, mas o comércio de rua, apesar da violência crescente, continuou forte, especialmente no centro do bairro, no Boulevard 28 de Setembro. O Iguatemi foi construído onde antes havia o estádio Wolnei Braune, do América Futebol Clube. O América fez uma permuta com o shopping center, que construiu para o clube um novo, estádio em Nova Iguaçu.
Barão de Drummond foi homenageado com seu nome sendo colocado na principal praça do bairro.
Os bairros vizinhos de Vila Isabel são: Tijuca, Grajaú, Andaraí e Maracanã. No entanto, como são muito próximos, seus limites são um tanto indefinidos, e em algumas ruas alguns moradores podem considerar que estão em um bairro enquanto outros definem que estão em outro. Na dúvida, só mesmo a consulta a registros oficiais da Prefeitura da cidade do Rio de Janeiro ou da Empresa Brasileira de Correios e Telégrafos.